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Las inmunoterapias podrían convertirse en la respuesta definitiva.

Peter Jaret 

En 2008, justo después de empezar el jardín de infantes, a Tori Lee le diagnosticaron leucemia linfoblástica aguda (LLA), un tipo muy agresivo de cáncer de la sangre. La quimioterapia logra curar esta enfermedad en la mayoría de los niños, pero Tori no fue tan afortunada. Esta niña alegre y muy mimada por sus tres hermanas mayores “fue tratada con quimioterapia durante unos dos años y luego sufrió una recaída”, cuenta su madre, Dana Lee. “Comenzamos un nuevo protocolo, con más quimioterapia y radiación intensivas. Pasó cientos de días en el hospital”. Aun así, el cáncer seguía presente. 

Al ver a Tori cada vez más débil, sus padres decidieron llevarla al Hospital Infantil de Filadelfia a que se sometiera a varias semanas de quimioterapia en preparación para recibir un trasplante de médula ósea, un procedimiento arriesgado y complejo. Los médicos les informaron que también guardarían sus células T como plan de respaldo: si el deterioro de su salud le impedía afrontar el trasplante, participaría en un ensayo en curso que consistía en un tratamiento experimental muy prometedor llamado terapia CAR-T, a partir del cual se utilizan las propias células inmunes del paciente y se reprograman genéticamente para destruir al cáncer. Esta terapia se había aplicado meses antes para curar a otra niña, Emily Whitehead, que padecía el mismo tipo de leucemia.

Sin embargo, varios de los niños que habían participado del ensayo clínico en el Hospital Infantil después de Emily habían fallecido. Tori sería la décima paciente en someterse al tratamiento. “Finalmente solicitamos ser incluidos en el ensayo. Pensamos que este tratamiento le ofrecería mayores probabilidades que el trasplante de médula ósea”, recuerda Dana.

En abril de 2013, los médicos inyectaron a Tori sus propias células T modificadas. Seis semanas después, el cáncer estaba en remisión. Cinco años más tarde, Tori, quien cumplió 15 años en septiembre, está libre de cáncer.

En agosto de 2017, después de que otros 50 pacientes del ensayo entraran en remisión, la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el tratamiento. El proceso de modificar genéticamente las células CAR-T, patentado bajo el nombre comercial Kymriah, hoy se encuentra disponible para niños y jóvenes menores de 25 años con casos de LLA que no responde al tratamiento estándar.

“Con la aprobación de la terapia CAR-T, estamos avanzando hacia un nuevo enfoque para tipos de cáncer hasta el momento incurables”, afirma el doctor Steven A. Rosenberg, jefe de la división de cirugía del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos. 

SEÑALES DE ESPERANZA

En la década de 1980, un equipo liderado por el doctor Rosenberg fue el primero en extraer células T de pacientes con cáncer, multiplicar dichas células en laboratorio y luego reinyectarlas, lo que significa esencialmente, reforzar el propio sistema inmune del paciente. En un estudio inicial, en once de los 25 pacientes los tumores se redujeron al menos a la mitad, y en un paciente con melanoma maligno, fue posible curar el cáncer. Pero en la mayoría, el tratamiento no fue suficiente.

Sin embargo, los investigadores continuaron impulsando la experimentación e innovación. El inmunólogo Zelig Eshhar, investigador del Instituto Científico Weizmann en Israel, pensó que podía utilizar una técnica de terapia genética recientemente desarrollada para lograr que las células T pudieran afrontar al cáncer con mayor efectividad. Modificó estas células para que pudieran transportar una cadena de aminoácidos llamados receptores de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés). Estas células T capaces de transportar dichos aminoácidos CAR (células CAR-T), buscan y detectan células cancerígenas. Cuando los receptores encuentran células de cáncer, se acoplan a ellas de manera similar a una llave en una cerradura. Esa conexión actúa luego como un disparador que indica a las células T que deben multiplicarse en grandes cantidades y destruir a las células cancerígenas.

“La terapia CAR-T es algo completamente nuevo”, afirma el doctor David Porter, oncólogo de la Universidad de Pensilvania. “No se trata de un compuesto ni de un químico, sino de células vivas. Una vez hecha la aplicación al paciente, una sola célula CAR-T se puede multiplicar y producir 10.000 células que combaten el cáncer”.

Mientras que los medicamentos, incluso aquellos utilizados en quimioterapia, son eliminados del organismo y generalmente se deben aplicar repetitivamente, las células CAR-T “continúan circulando a través del torrente sanguíneo, en algunos casos durante años”, explica el doctor Porter.

Durante ese tiempo, pueden detectar y destruir más células cancerígenas que pudieran aparecer. Esto puede explicar uno de los resultados más prometedores de esta nueva terapia: hasta el momento, de los 52 pacientes que respondieron a Kymriah, dos tercios no muestran señales de cáncer transcurrido un año completo desde el tratamiento.

De hecho, el modelo CAR-T funcionó tan bien que en octubre de 2017 la FDA aprobó un segundo tipo, comercializado bajo el nombre Yescarta, destinado a ciertas formas de linfoma (no Hodgkin) que hasta ahora había sido fatal prácticamente en la mayoría de los casos. De los 101 adultos con linfoma de células B grandes no Hodgkin que participaron en el ensayo clínico con Yescarta, 72 respondieron, lo que significa que el cáncer o bien disminuyó o desapareció. Más de la mitad no presentaba cáncer detectable al cabo de ocho meses.

Uno de esos pacientes es médico. Diagnosticado en 2014, Jeff Backer había desarrollado masas visibles de células de linfoma bajo brazos y en rostro, pecho y cuello. Una masa muy grande en la espalda, del tamaño de un puño, le dificultaba mucho tumbarse. En junio de 2016, recibió la nueva terapia CAR-T como parte del ensayo clínico. “En un día o dos, las formaciones comenzaron a ablandarse, reducirse y desaparecer”, recuerda el doctor, quien acaba de volver a su trabajo como médico de urgencias. “Fue como si hubiera caído una bomba nuclear sobre el cáncer”.

Veintitrés meses después, el cáncer de Backer continúa en remisión.

PROCESO Y COSTOS

Los tratamientos con CAR-T se diseñan a medida para cada paciente; las células T se aíslan de la sangre y se envían a un laboratorio donde se les incorporan nuevos genes. Luego reciben estimulación para que crezcan y se conviertan en una legión de células CAR-T. Las células resultantes se congelan, se remiten al paciente y luego se reinyectan. El proceso de producción puede llevar de dos a tres semanas y su valor es elevado. Costo de Kymriah: 475.000 dólares por tratamiento; Yescarta: 373.000.

Al igual que todos los tratamientos, CAR-T también tiene efectos colaterales. El peligro inmediato es una reacción grave, conocida como tormenta de citocinas o citoquinas, que comienza con síntomas similares a los de la gripe pero que puede escalar hasta hacer caer la tensión, provocar un estado de confusión extrema, alucinaciones, temblores y convulsiones. Hoy los investigadores comprenden que esta reacción es, en realidad, señal de que la terapia está funcionando. Cuando las células CAR-T salen en busca de las células cancerígenas en grandes cantidades, los niveles de químicos inmunes llamados citocinas pueden aumentar peligrosamente. “En algunos pacientes en los que la enfermedad se encuentra muy diseminada, las células CAR-T pueden destruir hasta 3 kilos de células malignas”, afirma Porter. Cuanto más extendido esté el cáncer en un paciente, más probable es que tras el tratamiento se presente una tormenta de citocinas.

Cuando Emily Whitehead, la primera niña que recibió Kymriah, experimentó una reacción que puso en riesgo su vida, los médicos hicieron análisis de sangre que mostraron niveles extremadamente elevados de una citocina llamada interleucina-6 (IL-6). Por suerte, el doctor Carl June, oncólogo de la Universidad de Pensilvania y principal investigador del ensayo clínico, conocía una droga que reducía la IL-6 porque su hija estaba tomando esa medicación para el tratamiento de una artritis reumatoide juvenil. Gracias a un golpe de suerte, en el hospital había un sustituto de dicho medicamento llamado tocilizumab. Apenas unas horas después de recibir la medicación, Emily comenzó a recuperarse. El tocilizumab hoy se usa en forma habitual para reducir los efectos de la tormenta de citocinas.

Kymriah y Yescarta presentan también otro efecto colateral de larga duración, aunque controlable. Los tipos de cáncer que tratan estas terapias, leucemia y linfoma, se presentan cuando las células B (un tipo de célula inmune que protege al organismo de infecciones) mutan y se convierten en malignas. Debido a que la terapia CAR-T destruye tanto las células B cancerígenas como las sanas, los pacientes pueden quedar vulnerables a infecciones como neumonía tras el tratamiento. Para potenciar sus defensas deben recibir, de forma periódica y posiblemente el resto de su vida, inyecciones de gammaglobulina, una sustancia rica en anticuerpos a partir de plasma de sangre humana.

 

CUANDO NO FUNCIONA

A pesar de los avances, los médicos no han podido explicar por qué no funciona con algunas personas. CAR-T parecía estar funcionando en Sophia Kappen, una niña de cinco años que no había respondido a la quimioterapia. “Esta niña comenzó a recuperar algo de su brillo”, recuerda su madre, Amy Kappen. Pero el cáncer contraatacó. Los médicos incorporaron otra droga experimental llamada pembrolizumab que vuelve al cáncer más vulnerable a los ataques, con la esperanza de que la terapia CAR-T encontrara mejores posibilidades de funcionar. No fue suficiente. Las células malignas se multiplicaron. Sophia Kappen falleció el 5 de abril de 2017.

Tras su muerte, los médicos lograron descubrir qué había salido mal. Las células B de Sophia habían mutado y las CAR-T ya no podían reconocerlas. El mismo fenómeno se registró también en otros pacientes. Y en algunos pacientes que sufrieron recurrencia, se advirtió que las CAR-T se habían extinguido antes de haber eliminado por completo la enfermedad.

Los investigadores están trabajando para perfeccionar el modelo de terapia CAR-T a fin de crear células que combatan el cáncer y puedan atacar múltiples objetivos moleculares, de modo que a las células malignas les resulte más difícil ocultarse. También están ideando alternativas para que las células T puedan mantenerse activas más tiempo combatiendo a las células malignas. Algunas células de cáncer han desarrollado capacidades para bloquear ataques inmunes. Se han desarrollado nuevos medicamentos, llamados inhibidores de punto de control, que evitan que las células de cáncer desplieguen dichas capacidades. Existen ensayos clínicos para evaluar si la combinación de inhibidores de punto de control con terapias CAR-T podría aumentar la probabilidad de eliminar el cáncer.

 

LO QUE SE VIENE

Las células CAR-T pueden funcionar contra otro tipo de cáncer de la sangre, llamado mieloma múltiple. Y existen esperanzas de que dentro de poco, tanto CAR-T como otras terapias con células inmunes similares puedan atacar tumores sólidos como cáncer de mama, pulmón, próstata y colorrectal, aproximadamente el 90 por ciento de todos los casos.

Pero existen obstáculos. Es preciso modificar genéticamente las células CAR-T para que puedan ir en busca de un objetivo específico. Y es esencial elegir el correcto para que estas células tan agresivas logren matar al cáncer y no al paciente. Los investigadores abordaron primero leucemia y linfoma porque las células B defectuosas que causan este tipo de problemas son prescindibles. Encontrar objetivos “seguros” similares en tumores sólidos ha sido más difícil.

Una estrategia es una variación de CAR-T llamada terapia de células T con receptor. Las células se vuelven cancerosas como resultado de cientos de mutaciones, algunas de las cuales causan pequeños cambios en proteínas sobre la superficie de la célula. “El objetivo es crear células T a partir de un proceso similar a CAR-T, capaces de reconocer dichos cambios y atacar el cáncer sin interferir con las células sanas”, explica el doctor Frederick L. Locke, del departamento de inmunoterapia celular del centro médico Moffitt Cancer Center en Tampa, Florida.

Otro enfoque, desarrollado por el doctor Rosenberg, emplea las células T presentes naturalmente. Estos linfocitos que se infiltran en los tumores (TIL, por sus siglas en inglés) no son lo suficientemente potentes para destruir esos tumores. Pero en experimentos realizados en el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos extrajeron pequeñas cantidades de estos TIL presentes en tumores de pacientes, los dejaron crecer y multiplicarse en laboratorio hasta formar grandes batallones y luego volvieron a inyectarlos al paciente. En ensayos iniciales, se ha comprobado que el tratamiento logra encoger y, en algunos casos eliminar, una amplia variedad de tumores sólidos.

“La mayoría de los pacientes no responden”, admite el doctor Rosenberg. “Pero en algunos casos, hemos registrado remisiones. Creemos que los TIL podrían ser el punto de partida para todos los tipos de cáncer”.

Pero no sucederá de la noche a la mañana, sostiene el doctor J. Leonard Lichtenfeld, director médico de la Asociación Americana contra el Cáncer. “La terapia CAR-T está logrando salvar pacientes. Pero la batalla contra el cáncer aún está lejos de haber llegado a su fin”.  

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